北京时间10月4日，2017年度诺贝尔化学奖得主在瑞典揭晓，来自瑞士洛桑大学的雅克·杜波谢教授（Jacques Dubochet）、美国哥伦比亚大学的约阿希姆·弗兰克教授（Joachim Frank）以及英国剑桥大学的理查德·亨德森教授（Richard Henderson）分享了这一殊荣，获奖理由是他们在“发展用于对溶液中的生物大分子进行高分辨率结构测定的冷冻电子显微镜技术(Cryo-EM，简称冷冻电镜)”方面做出突出贡献。

　　冷冻电镜技术在过去四十多年里经历重大发展。最近几年，该技术在电子成像相机和图像处理方面取得新突破，使图片分辨率达到了X射线晶体学的水平。近日，来自哥伦比亚大学的获奖者约阿希姆·弗兰克教授接受了本报记者专访，他表示，此次诺奖结果将极大推动冷冻电镜技术的发展，“诺贝尔奖是对我毕生研究的一种认可”。

　　文/广州日报全媒体记者蔡凌跃

　　图/受访者提供

　　今年77岁高龄的约阿希姆·弗兰克教授是哥伦比亚大学的生物化学及分子生物物理学系教授，同时也是生物科学系教授。获得诺贝尔奖并没有改变弗兰克教授的生活节奏，他的作息一如往常，每天早上6点多便开始处理工作邮件。与大多数在纽约打拼的上班族一样，弗兰克教授每天也要挤地铁上班。“获奖之后有人在地铁里认出了我，对于我仍然坐地铁不可思议，他们觉得我身份不同了，出行应该有特权。”对于身份地位的转变，弗兰克教授坦言到目前为止还没适应过来，但让他感到满意的是，这么多年的付出总算没白费。“无论如何，现在我已经到达这里了”。

　　战火中逃生的小天才

　　约阿希姆·弗兰克出生于上世纪40年代的德国锡根市，其时正赶上第二次世界大战，硝烟和炮弹摧毁了小弗兰克的家园，为了活命他们只好举家外迁。“二战发生的时候我才4岁，我们的房子遭受到燃烧弹袭击，屋顶全部被烧光，虽然大火后来被浇灭了，但房子都被水泡坏，再住下去已经不安全了。所以我们只好搬到15公里以外的小镇上，一家六口挤在一间小屋里面过渡，直到二战结束后才返回家乡。那是我童年最初的记忆。”

　　二战后的德国积极发展生产力以及教育，而彼时8岁的小弗兰克已经开始展现出科研方面的天赋，他常常躲在自家屋子的门廊底下做各种化学实验。12岁那年，弗兰克买了很多用来制作业余收音机的零部件，自制了一部收音机。“后来我又把家里的老收音机给拆了，再把它重新组装回去。”弗兰克回忆道。

　　小弗兰克在高中时期就选定了物理学科，大学他考进了弗莱堡大学主修物理学，毕业后又分别在慕尼黑大学以及慕尼黑科技大学取得了Diplom学位（旧时德国传统学制下的硕士学位）以及物理学博士学位，到上世纪70年代，弗兰克走出国门，前往美国加州大学伯克利分院攻读博士后。

　　从上世纪60年代开始，弗兰克便开始了他关于电子显微镜技术的研究，完成美国的学业以后，他辗转英美两国从事科研及教学工作，后于2003年兼任哥伦比亚大学的教授，并在2008年正式加入哥大。过去的40多年里，弗兰克发表了多篇具有影响力的学术著作，在诺贝尔奖公布之前，他早已成为业界的领军人物之一。

　　不放过每一个细节

　　弗兰克善于从细节处发现问题，上世纪60年代末期在慕尼黑科技大学，他的博士论文正是因为一次不经意的发现而取得了长足进展。“我有一个波兰同事，他在做实验的时候情绪总是很激动，时不时用脚去踢摆放着电子显微镜的桌脚，所以他总是得到一些非常不稳定的分子图像。”好奇的弗兰克发现了这一点，他就用光衍射的方法去检验这些图像，结果看到了一些条状花纹，发现图像会从一个地方跳到另一个地方。“如果条纹是因为电子显微镜受到颠簸而产生的，那就可以根据条纹来判定图像的不稳定性。如果研究者用光学衍射仪将不同时期拍摄的两张分子图像进行调整、叠加，直至所有的条纹消失，那就可以排列出精确度非常高的分子图像。”

　　根据自己的这一发现，弗兰克在后来的研究中也将图像配准的方法发展为一个概念。而他的这一研究成果打动了论文答辩团的评审，因此被提名获得象征至高荣誉的哈克尼斯奖学金，并远赴美国继续攻读博士后。弗兰克先是去了美国宇航局喷气推进实验室学习图像处理软件的相关知识，随后进入加州大学伯克利分院深造，在那里，弗兰克发表了一篇关于电子显微镜图像处理技术的综述文章，一举奠定了自己在美国科学界的地位。

　　在后来的40多年里，弗兰克始终在和电子显微镜技术打交道，从模糊到清晰，从平面到立体，为了更好地解析出生物大分子的结构，他不停地在图像分析技术方面跟自己较劲，从不遗漏任何细节。

　　一夜爆红的“冷冻电镜”

　　在默默耕耘了多年以后，弗兰克教授终于获得了2017年的诺贝尔化学奖，同时获奖的还有其他两位杰出的教授。弗兰克教授通俗地解答了冷冻电镜的用途和三位教授的工作。

　　“简单来说，冷冻电镜技术就是用来给生物大分子拍摄高清照片，以获取他们的三维结构。”对于分子级别的结构观察，普通显微镜是不足以胜任的，只能用电子显微镜的光束来代替光线成像，理论上电子剂量越高，成像质量越好。但高剂量的电子对于生物分子而言威力太大，就好比一颗原子弹在蚂蚁身上爆炸的威力，生物分子是会被彻底破坏的。

　　有鉴于此，理查德·亨德森教授成功解析了生物分子结构，图像分辨率达到了0.7纳米。随后，弗兰克教授从成千上万的照片中得到不同角度的分子二维图像，再运用计算机软件进行三维重建，从而得到分子的完整三维结构；此外，雅克·杜波谢教授提出了 “速冻”技术，它使生物分子能够快速冷冻在玻璃态的水中，然后再在电镜底下观察，进一步保护了分子不受电子破坏。在三位教授的协同努力下，冷冻电镜这条路走通了。

　　得到清晰的分子三维结构图像，对于帮助科学家们理解生化反应机制有着重要意义，也有助于开发出对抗疑难杂症的新药物。“冷冻电镜技术填补了我们的技术鸿沟，使很多蛋白质的结构可以解析到像X射线结晶学一样的分辨率；它也填补了我们的知识鸿沟，可以帮助我们了解细胞生命是如何维系的。”弗兰克教授说道。

　　有态度的“工作狂”

　　获奖消息公布以后，弗兰克教授一夜之间成为网络红人，来自全球范围内的祝福和关注让他有点应接不暇，“我当时想，天啊，我现在身份完全不一样了。”

　　而最开心的莫过于弗兰克教授的学生们，他们从四面八方向自己的恩师送上祝福，更有的专门坐7个小时飞机回来母校为恩师庆祝。在近日的一次师生聚会上，弗兰克的学生们为他准备了一个惊喜——一个诺贝尔奖牌形状的蛋糕，对此弗兰克教授喜出望外，切蛋糕的时候脸上洋溢着灿烂的笑容。“得奖的感觉很微妙，就好像在大脑里将很多以前做过的事情重新连接起来了。当你忙其他事情的时候，你会忘了自己是获奖者，但突然又会意识到，原来自己就是获奖的那个人。”

　　弗兰克教授的团队里也有中国人的身影。来自吉林长春的傅子敖曾于2014年加入弗兰克教授的实验组。傅子敖说，弗兰克教授的工作热情一直非常高，“无论你什么时候把实验结果告诉他，他都愿意放下手头的工作跟你讨论。”而最让子敖赞不绝口的是弗兰克的工作效率，“他打字只用两个食指，但速度非常快。通常我花一周写好的草稿发给他，他一上午就改好了。”

　　就是这么一位态度严谨、效率高的“工作狂”弗兰克，在业余时间还会进行摄影和小说创作，前不久他还开办了自己的个人网站，不定期地把自己的作品发表在上面与网友分享。谈及办网站的初衷，弗兰克教授说：“在如今这个虚拟的网络世界里，一个人仅有物理存在感是不够的，还需要有精神上的存在感。”

　　“我最爱吃四川菜”

　　弗兰克教授觉得自己跟中国很有渊源，这里的古老文化深深吸引着他，“中国有着不可思议的五千年文化，各大博物馆里都将史前文物保存得很好。”说起之前来中国访问的经历，他仍然历历在目。“我去北京看过长城三道关，去过西安看兵马俑，还去过上海外滩、安徽黄山、杭州西湖等。”弗兰克如数家珍。

　　弗兰克也是一位“美食家”，每次来中国访问都不会错过品尝当地美食的机会，“我能吃辣，最爱吃四川菜。”而让他印象最深的则是中国的民众，“他们普遍有着快活而达观的个性”。

　　对于中国在生物科学领域的发展，弗兰克教授也给予了充分肯定，“生物科学在中国得到了慷慨的支持，过去十年间中国生物物理学和生物化学的发展是令人震惊的。2008年我的三个博士后学生就被清华大学聘用了，并在那里建立了中国第一个冷冻电镜研究平台，十年来，清华这个平台已经成长为世界范围内领先的平台之一。”

　　弗兰克教授说他已经开始期待下一次的中国之旅了，“2018年8月将在杭州召开的郭可信暑期讲习班暨冷冻电镜技术与结构生物学国际研讨会，我会到现场发言。”

　　对话：科学研究不应该分国界

　　广州日报：您之前有预感自己会获得诺贝尔奖吗？

　　弗兰克教授：我之前是觉得有微小的可能性会获奖的，因为在其他领域的很多先进技术和发现都有可能获得诺贝尔化学奖，比如CRISPR基因编辑系统。

　　广州日报：获得诺贝尔奖对您来说意味着什么？

　　弗兰克教授：获奖是对于我致力终生的这个事业的一个认可。我很高兴跟亨德森、杜波谢两位教授一起分享这个奖，他们所做的研究都是开拓性的。但由于诺奖的规则限制，每个奖最多只能有三人获奖，实际上还有很多为这项事业做出巨大贡献的科学家没被提及。

　　广州日报：您跟另外两位获奖的教授之前有过交流吗？

　　弗兰克教授：有的，我从上世纪80年代开始就跟他们见过很多次，主要都是在专业领域方面的探讨交流。1985年关于3D电镜的高登研究会议首次召开，从那以后它就成了在冷冻电镜领域最为主要的研究阵地。现在会议每年都会召开一次，行业内的科学家都会聚集到此交流，通常在美国和欧洲之间选址举办，在2014年之后增设亚洲为轮换举办地，中国香港也曾举办过一届。

　　广州日报：您最初的研究方向是物理学，后来又担任了生物化学以及生物科学教授，而这次获的是诺贝尔化学奖，您认为现在这些学科之间的界限还明显吗？

　　弗兰克教授：像生物学、生物化学、生物物理学以及化学这些学科之间的界限，都是带着历史印记的人为区分，具有专制性和武断性；如今这些学科间的界限已不再那么清晰，且不停地在变化。

　　广州日报：您从事科研这么多年，是否也曾饱受压力和质疑？

　　弗兰克教授：科研压力主要是来源于科研基金，从1981年开始，我很幸运得到了美国国立卫生研究院的资助；而从1998年到今年，我又从霍华德·休斯医学研究所那里得到了慷慨的资金支持，这让我们的研究得以持续进行。

　　质疑其实也很正常。一项技术的发展以及潜在的影响要被大众认可甚至完全理解肯定是需要花时间的。冷冻电镜技术所需要的几个组成部分耗费了挺长时间才全部到位。而要破除质疑，最大的障碍就是记录媒介的糟糕表现——以往的分辨率达不到2~4埃（1埃为0.1 纳米） 范围。只有达到这个范围，才使得获取精确的分子结构模型成为可能。直到2012年出现可以清晰记录单个电子的相机，才让这项技术有了更大的突破。

　　广州日报：如今许多国家都致力于发展科研事业，各国间的科技竞争也被看成综合国力竞争的重点，在您看来这是否有利于推动整个科研事业的发展？

　　弗兰克教授：科研是一场全球范围内的知识探索，我并不认同这种把各国科学家分割开来作比较的竞争；大家不论国籍，搞科研是为了共同推进技术进步。

　　广州日报：接下来您是否打算运用冷冻电镜技术开展新的研究？

　　弗兰克教授：接下来打算集中精力研究一些进阶的技术，比如时间分辨冷冻电镜技术（time-resolved cryo-EM）；还有就是研究分子构象变化，根据成千上万甚至百万图像的分析，对分子构象变化过程中不断产生的一些连续变化进行准确描述。

　　广州日报：您在这个年纪如何保持充沛的精力与体力来应对高强度的研究？

　　弗兰克教授：对于纽约人来说，每天上下班在地铁里走的那些楼梯就很锻炼身体。几年以前，我妻子成功说服我要做点事情来保持身体健康，于是我坚持了一段时间游泳，但后来发现太沉闷就退出了；现在我偶尔会骑上5公里的自行车从住所去单位上班。去年我们家买了橡皮艇，有时候周末我会和妻子去湖里划艇。而从今年以来，我每周都会见我的私人体能训练师，他为我的健康提供了很多帮助。

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